Alphonse Mouzon est né le 21 novembre 1948 dans le Charleston,   en Caroline du Sud. Il est d’origine Afro-Américaine et descendant   de la tribu indienne des Blackfoot. 

  Il jouera dans  une  comédie musicale lors de ses études à          la Bonds-Wilson High School. Après avoir obtenu son diplôme il    quitte la Californie pour New York City ou Il suit un double parcours  d' art dramatique  et de musique au City Collège of New York et  la  médecine à la Manhattan Medical School. Il apprends la batterie  avec  Bobby Thomas, le batteur du pianiste de jazz Billy Taylor.

 Engagé comme batteur dans le spectacle Des Promesses, des  Promesses joué  à Broadway, Il travaille avec le pianiste McCoy  Tyner, puis entre dans la formation Water Report aux cotés de Joe  Zawinul  (clavier) et Wayne Shorter (saxophone).  En 1972  Alphonse Mouzon signe comme  artiste solo avec le label Blue  Note. 

C’est probablement  ses deux années de 1973 à 1975, passées  avec le groupe Eleventh House de Larry Coryell's que toute  l’étendue de son talent se dévoilera.  Son style au pouvoir  explosif et cette  vitesse de jeu exceptionnelle l' ont aidé à propulser ce groupe et atteindre  la notoriété. Il enregistrera pendant cette période entre autres les albums Introducing The Eleventh House, Level One, Mind Transplant (un album solo). En 1977, il enregistre l’album de réconciliation avec Larry  Coryell, Back Together Again.

Alphonse Mouzon enregistre en 1974 avec Tommy Bolin, qui avait précédemment joué dans le Billy Cobham's Spectrum. Cet album « Mind Transplant » et un des albums qui est souvent considéré comme le plus important et l’essentiel par les batteurs et percussionniste de jazz fusion.

Il a enregistré quatre albums d'R&B,  The essence Of Mystyery (Blue Note1972), Funky Snakefoot (Blue Note 1973) et The Man Incognito (Blue Note 1976), sans oublier le magnifique album Take Your Troubles Away   en 1980 avec  Herbie Hancok, Lee Ritenour, Seawind Horns et Freddie Hubbard.

Alphonse Mouzon a joué et/ou enregistré avec tous les plus grands musiciens de jazz  fusion au cours de sa carrière. En 1991, il enregistre aux cotés de Miles Davis et Michel Legrand la BO du film Dingo. En 1996 Alphonse  compose pour  le film de Tom Hanks That Thing You Do , la chanson The Blue Spot et interprétera dans ce film le rôle d’un batteur.

Alphonse Mouzon a joué le rôle principal de Miles dans le film The High Life. On peut le voir également  aux cotés de Michael Keaton et Katie Holmes dans le film First Daughter  ou  il interprète le rôle de « Ray » et enfin dans le film The Dukes avec Robert Davi, Chazz Palminteri et Peter Bogdanovich.

Mouzon a aussi joué avec Stevie Wonder, Eric Clapton, Jeff Beck, Carlos Santana, Patrick Moraz, Betty Davis, Chubby Checker. En  1995 lors de son discours d’intronisation au  Rock & Roll of Fame (le panthéon des musiciens de rock) Robert Plant le chanteur leader de Led Zeppelin, présente Alphonse Mouzon comme l’un de ceux qui ont le plus influencé le groupe.

En 1992, Alphonse Mouzon crée sa société de production Tenacious Records, il enregistre l’album The Survivor qui entrera directement dans le Top Ten.  Puis il produira et enregistrera  les albums On Top of the World, Early Spring, By All Means, Love Fantasy, Back to Jazz, As You Wish, The Night is Still Young, The Sky is the Limit, Distant Lover, Morning Sun, and Absolute Greatest Love Songs and Ballads  étaient tous dans le  top20 des albums les plus vendus. Live In Hollywood est le dernier album.

Mouzon a aussi joué avec Albert Mangelsdorff  et Jaco Pastorius sur l’album Trilogue. À l'origine enregistré en 1976 et re-sorti  en 2005, cet enregistrement date  du 6 novembre 1976 lors d’un concert au   festival  The Berlin Jazz Days.